摘要

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种在进化上高度保守的非组蛋白染色体结合蛋白，其在生理状态下主要定位于细胞核，参与核小体稳定、基因转录调控和DNA损伤修复。然而，当细胞遭遇应激、损伤或感染时，HMGB1可转位至细胞质并释放至细胞外空间，作为损伤相关分子模式（DAMP）激活TLR4、RAGE等模式识别受体，驱动炎症级联反应。本文系统梳理了HMGB1的结构特征、翻译后修饰对其亚细胞定位与功能的调控机制，重点分析了HMGB1在炎症与修复中的双重角色及其氧化还原状态依赖性的功能分化，并综述了近年来HMGB1靶向治疗策略从临床前研究向临床试验推进的最新进展。当前，HMGB1的精准干预仍面临病原性亚型选择性抑制、组织特异性递送和PTM特异性生物标志物缺乏等核心挑战，但以SB17170为代表的HMGB1抑制剂和P2-1多肽等新型靶向策略的临床推进，标志着这一领域正从“理解分子”迈向“干预分子”的关键转折。

**关键词**：HMGB1；损伤相关分子模式；翻译后修饰；氧化还原状态；靶向治疗

1 引言

1999年，Wang等首次报道HMGB1可由活化的单核/巨噬细胞主动分泌，并作为“晚期”炎症介质在脓毒症中发挥致病作用，这一发现颠覆了此前HMGB1仅被视为核内结构蛋白的认知。此后二十余年间，HMGB1研究经历了从“核蛋白”到“胞外细胞因子”再到“多功能免疫调节枢纽”的范式跃迁。2023年，Tang等在*Nature Reviews Immunology*上以“HMGB1的50年发现之旅”为题，系统回顾了这一领域的演进历程。

HMGB1的功能多样性根植于其独特的“位置决定功能”逻辑。在核内，HMGB1以非组蛋白方式结合DNA，充当DNA分子伴侣，维持染色质结构完整性并促进转录因子与DNA的结合。一旦释放至胞外，HMGB1即转变为强效的免疫激活信号，通过多种受体启动炎症反应。更重要的是，HMGB1的功能并非简单的“核内抑癌-胞外促炎”二元对立——其氧化还原状态、翻译后修饰模式以及与伴侣分子的组合方式，共同决定了其在特定微环境中究竟是促炎、促修复还是免疫抑制。

这种功能的高度可塑性使HMGB1成为连接急性组织损伤与慢性器官功能障碍的关键分子节点，同时也使其靶向干预面临“精准区分病原性与生理性功能”的独特挑战。本文旨在系统综述HMGB1的结构与功能调控机制，聚焦近年来在翻译后修饰、氧化还原调控和靶向治疗方面的重要进展，并探讨从基础发现向临床转化所面临的核心问题。

2 结构特征与功能调控机制

2.1 结构域组成与功能分工

HMGB1由215个氨基酸残基组成，包含三个功能结构域：两个串联的HMG盒结构域（A盒和B盒）以及一个高度酸性的C端尾部。A盒和B盒均呈L形折叠，由三个α螺旋构成，能够以非序列特异性方式结合DNA小沟。其中，B盒是促炎活性的主要承担者，而A盒则表现出部分拮抗B盒促炎效应的能力，重组A盒蛋白已被开发为HMGB1竞争性拮抗剂。C端尾部富含天冬氨酸和谷氨酸残基，其负电荷特性对HMGB1与DNA的结合亲和力起调节作用。

值得注意的是，HMGB1的促炎功能并不单纯依赖于其结构域的完整性。近年研究揭示，HMGB1与不同伴侣分子（如CXCL12、IL-1β、LPS等）形成的复合物可显著改变其受体偏好和信号输出，这种“模糊复合物”的形成能力源于HMGB1内在无序区（IDR）介导的动态相互作用。

2.2 氧化还原状态决定功能命运

HMGB1的功能分化与其三个保守半胱氨酸残基（C23、C45和C106）的氧化还原状态密切相关，这一调控机制是该领域近年来最重要的概念突破之一。根据半胱氨酸的氧化状态，HMGB1主要存在三种功能形式：全还原型HMGB1（frHMGB1）、二硫键型HMGB1（dsHMGB1）和亚磺酸型HMGB1。

frHMGB1主要通过与CXCL12形成复合物，经CXCR4途径促进炎症细胞募集，在组织修复中发挥有益作用。dsHMGB1则是促炎活性的主要执行者，通过TLR2、TLR4和RAGE信号通路激活NF-κB和MAPK级联，驱动TNF-α、IL-6等促炎因子的释放。C23-C45二硫键的形成由过氧化物还原酶I/II介导的H₂O₂氧化反应催化，这一过程是HMGB1分泌和诱导TNF释放的必要条件。亚磺酸型HMGB1则丧失促炎活性，可能作为炎症消退的信号参与免疫耐受的建立。

这种氧化还原依赖性的功能分化具有重要的治疗学含义：理想的HMGB1靶向策略应选择性抑制dsHMGB1的促炎活性，同时保留frHMGB1的修复功能。然而，当前临床前研究中区分不同氧化还原亚型的技术手段仍然有限，这也是制约精准靶向策略发展的关键瓶颈。

2.3 翻译后修饰作为定位与释放的分子开关

HMGB1的亚细胞定位和释放过程受到多种翻译后修饰（PTM）的精密调控。乙酰化是最早被阐明的调控机制：核内HMGB1的两个核定位信号（NLS）区域中的赖氨酸残基被CBP/p300乙酰化后，HMGB1与DNA的结合亲和力下降，同时核输入受阻，导致其向细胞质转位并最终分泌。SIRT1作为去乙酰化酶可逆转这一过程，而YAP的降解通过降低SIRT1活性间接促进HMGB1乙酰化。

磷酸化通过修饰NLS1/NLS2区域调控HMGB1的核质穿梭。在帕金森病模型中，Cys106的S-亚硝基化被证明是HMGB1分泌的必要条件，该修饰促进了微胶质细胞激活和多巴胺能神经元退变。近年来，乳酸化作为一种新型PTM受到关注，其与乙酰化在赖氨酸残基上的竞争关系可能为代谢重编程与炎症之间的关联提供了新的解释框架。O-GlcNAc糖基化则在高血糖环境下驱动HMGB1的促炎功能，为糖尿病相关炎症提供了直接机制。

这些PTM的协同与竞争构成了HMGB1功能的“分子密码”，但不同PTM之间的层级关系和时序协调仍远未阐明。更重要的是，PTM特异性生物标志物的缺乏使得临床上难以区分HMGB1的不同功能状态，这构成了从基础机制向精准诊疗转化的核心障碍。

3 疾病中的双重角色与信号机制

3.1 炎症启动与修复促进的平衡

HMGB1在疾病中的核心特征在于其功能的“双刃性”。在炎症启动阶段，HMGB1作为“晚期”炎症介质，通过TLR4/MyD88/NF-κB经典通路驱动促炎因子的级联释放。近年发现的HMGB1-pCTS-L轴进一步拓展了对这一过程的理解：HMGB1直接上调前组织蛋白酶L（pCTS-L）的表达和释放，形成一个延迟但持续的非经典NF-κB激活环路，这一机制在脓毒症和类风湿关节炎中均得到验证。

然而，HMGB1并非单纯的促炎分子。在组织修复阶段，frHMGB1通过CXCL12-CXCR4轴促进干细胞归巢和血管新生，在心肌梗死后的修复过程中发挥保护作用。心肌细胞特异性HMGB1条件性敲除小鼠表现出更严重的心功能障碍，提示胞内HMGB1在某些情境下具有不可替代的保护功能。这种“同一分子、相反功能”的现象要求治疗策略必须从“全面抑制”转向“选择性调控”。

3.2 多系统疾病中的HMGB1信号

中枢神经系统是HMGB1研究最为活跃的领域之一。在阿尔茨海默病中，HMGB1通过TLR4/NF-κB通路加剧神经炎症，而抑制HMGB1乙酰化可显著缓解这一效应。在帕金森病中，S-亚硝基化修饰的HMGB1从多巴胺能神经元释放，激活微胶质细胞并形成神经毒性循环。在抑郁症中，慢性应激诱导前额叶皮层HMGB1/TLR4/NF-κB信号激活，而间歇性θ爆发刺激（iTBS）的抗抑郁效应被证明与抑制这一信号通路密切相关。近期一项关于婴儿癫痫痉挛综合征的研究进一步表明，抗HMGB1中和抗体与促肾上腺皮质激素（ACTH）联合治疗可产生最佳的抗癫痫和抗神经炎症效果。

心血管疾病方面，HMGB1在急性心肌梗死中通过CXCR4/CXCL12轴促进中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成，加剧心肌炎症和纤维化。一项纳入343例患者的横断面研究显示，心力衰竭患者血清HMGB1水平显著高于对照组（1.53 ng/mL vs 0.93 ng/mL），HMGB1单独预测心衰的AUC达0.736，联合传统标志物后提升至0.807。

在代谢性疾病领域，高血糖通过GLUT1介导的O-GlcNAc糖基化修饰增强HMGB1的促炎活性，驱动中性粒细胞NETs形成和成纤维细胞炎症。HMGB1还通过RAGE/TLR4信号在脂肪组织中启动自我维持的炎症环路，招募巨噬细胞并促进M1极化，形成肥胖-炎症-胰岛素抵抗的恶性循环。

3.3 肿瘤中的复杂角色

HMGB1在肿瘤中的角色尤为复杂，呈现出促瘤与抑瘤并存的特征。一方面，HMGB1通过MAPK、NF-κB、PI3K/AKT、STAT3等通路促进肿瘤增殖、血管生成和转移。外泌体HMGB1通过TLR4/NF-κB/IL-6/STAT3级联调控非小细胞肺癌的免疫抑制性巨噬细胞极化。在病毒相关肿瘤中，HMGB1作为“汇聚性宿主因子”同时服务于病毒复制和肿瘤微环境重塑。

另一方面，核内HMGB1通过维持基因组稳定性和促进DNA修复发挥抑瘤功能。HMGB1还能通过诱导免疫原性细胞死亡增强化疗效果。这种双重性使得靶向HMGB1的抗肿瘤策略必须精确区分其核内保护功能和胞外促瘤功能。有学者提出，**阻断HMGB1的释放而非其表达水平，可能是更为合理的药物靶点方向**。

4 靶向治疗策略的转化进展

4.1 从临床前到临床：三条技术路线的演进

HMGB1靶向治疗的转化研究可归纳为三条主要技术路线，其成熟度呈明显的梯度分布。

**第一类为非特异性释放抑制剂**，以EP（ethyl pyruvate）为代表。这类化合物通过阻断HMGB1-TLR4/NF-κB正反馈环路，在创伤后急性肺损伤、出血性休克肝损伤和放射性肺纤维化等动物模型中展现出显著的保护效果，目前已推进至心脏外科领域的II期临床试验。其优势在于可及性和安全性，但缺乏对HMGB1的靶向选择性是其固有局限。

**第二类为高亲和力HMGB1拮抗剂**，包括重组A盒蛋白、甘草酸（glycyrrhizin）和特异性结合肽（如cLY8）。这类策略通过竞争性结合RAGE/TLR4，选择性抑制病理性炎症而保留生理性免疫。甘草酸已在特应性皮炎模型中展现出局部给药的可行性。更具特异性的是近年报道的P2-1多肽，该化合物通过靶向HMGB1-pCTS-L轴，在不广泛抑制初始炎症级联的前提下，选择性阻断HMGB1诱导的pCTS-L表达和释放，在脓毒症和类风湿关节炎模型中均展现出延迟给药的有效性。其“疾病触发”机制——仅在病理部位靶向胞外HMGB1——代表了精准抗炎策略的重要方向。

**第三类为小分子抑制剂和抗体**，目前已有多个候选药物进入临床阶段。SB17170是一款靶向HMGB1的First-in-Class小分子抑制剂，正在特发性肺纤维化（IPF）患者中开展IIa期临床试验（SMARTT-004），其作用机制为同时调控HMGB1介导的炎症信号和肺纤维化反应，已在2026年美国胸科学会年会上公布了初步安全性数据。此外，一款Anti-HMGB1单克隆抗体（CC001）正在日本推进治疗额颞叶变性症的临床1/2a期试验。

4.2 精准干预的核心挑战

尽管临床前证据丰富，HMGB1靶向治疗的临床转化仍面临若干结构性挑战。**首要问题是病原性亚型的选择性**：如何在不抑制frHMGB1修复功能的前提下，特异性阻断dsHMGB1的促炎活性？氧化还原状态特异性抑制剂的开发尚处于早期阶段，现有工具化合物多缺乏亚型选择性。

**第二个挑战是组织特异性递送**。HMGB1在几乎所有组织中均有表达，系统性抑制可能带来免疫抑制和修复障碍的风险。血脑屏障的穿越问题进一步限制了中枢神经系统HMGB1靶向策略的应用。P2-1多肽“疾病触发”的设计理念提供了一种可能的解决思路——即利用病理微环境的特异性（如局部高浓度HMGB1）实现选择性激活，而非依赖组织靶向递送。

**第三个挑战是生物标志物的缺失**。当前血清HMGB1的检测无法区分其氧化还原状态和PTM模式，这使得临床研究中难以准确评估靶向药物的药效学效果。建立PTM特异性或氧化还原状态特异性的检测方法，是实现HMGB1精准诊疗的前提条件。

5 结语与展望

HMGB1从一个核内结构蛋白演变为炎症和免疫调控的核心分子，这一认知历程本身即是现代生物医学从“结构决定功能”向“环境决定功能”范式转变的缩影。当前，HMGB1研究的核心命题已不再是“它是否重要”，而是“如何在正确的时间、正确的地点、以正确的方式干预它”。

未来的突破可能来自以下几个方向的汇聚：高分辨率结构生物学手段解析HMGB1不同功能构象的动态转换；化学生物学工具的开发实现氧化还原亚型的选择性操控；单细胞水平的时空组学技术揭示HMGB1在复杂组织微环境中的细胞来源和功能异质性。与此同时，正在进行的临床试验将为“HMGB1靶向”这一概念提供关键的临床验证——SB17170的II期数据、CC001的安全性结果以及P2-1多肽的进一步开发，将共同回答一个根本性问题：HMGB1是“可成药”的靶点，还是“可理解但难以干预”的生物学奇观？

答案或许在于一个更精细的命题：**不是HMGB1能否被靶向，而是我们能否学会像HMGB1本身那样——在正确的情境中做正确的事。** 这一目标的实现，将不仅推动HMGB1相关疾病的治疗进步，更将为整个DAMP靶向治疗领域提供可复用的方法学框架。

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