【科普】细胞间通讯——胚胎发育中的“自调控”和 “组织者”
生命从单细胞往多细胞的演化，极大地丰富了生命世界的种类，也极大地扩展了生命世界的活动范围。多细胞生命之所以产生、赖以生存和得以发挥功能的根本基础之一，正是细胞-细胞间的通讯。那么，细胞们是如何建立起通讯呢？目前我们所知的主要细胞通讯方式，有图1所示的几种。
图1. (A) 近分泌：细胞膜上的受体通过与细胞外基质中的蛋白，或与邻近细胞的受体直接结合的通讯方式；（B）旁分泌：是一种在较远距离上的通讯方式，由一个细胞分泌的信号蛋白（一般为配体）通过与一定距离外细胞上的相应受体结合而实现。引自《Developmental Biology》（Michael J. F. Barresi, Scott F. Gilbert）
在胚胎发育研究的进程中，人们对于细胞-细胞间通讯的认识不断发展。
19世纪末至20世纪初，Hans Driesh（德国）、Horstadius（瑞典）等胚胎学家尝试把海胆（Sea urchin）的胚胎在2细胞期或4细胞期时分成单个细胞，发现每个细胞均可以分别发育成一个单独的海胆胚胎（图2）！这提示在完整海胆胚胎中的4个细胞之间可以对彼此有所“感知”——即通讯，这个现象被总结为胚胎的“自我调控”。后来，德国胚胎学家Hans Spemann用他小女儿纤细的头发把爪蟾的胚胎分开，成功重复了海胆中的实验，这为后来他发现“组织者”奠定了基础。
图2. 引自《Developmental Biology》（Michael J. F. Barresi, Scott F. Gilbert） (A) 一个完整的4细胞期海胆胚胎，可以发育成一个正常的海胆幼虫。（B）被分离的4个海胆细胞均可发育为较小但形态正常的海胆幼虫。
19世纪20年代，Hilde Mangold到德国佛莱堡大学开始跟随Hans Spemann攻读研究生。在Spemann的指导下，Mangold把一个无色素蝾螈胚胎（原肠运动期）背侧的一块组织移植到另外一个有色素蝾螈的腹侧——这使她可以区分来自供体和受体的细胞。他们发现移植的背侧组织主要发育成了脊索。但令人惊奇的是，其周围的邻近受体细胞发育成了一个包括体节和中枢神经等的完整蝾螈胚胎。这个实验提供了现代发育生物学对细胞-细胞间诱导作用认识的基础。
不幸的是，Hilde Mangold在为她出生不久的孩子加热牛奶时死于厨房炉子引发的事故，未能看到他们的研究成果发表出来。因为这块背侧组织诱导形成体轴的能力，Spemann把它命名为“组织者”（Organizer），后来它也被称为背侧“组织者”或Spemann-Mangold“组织者”。Hans Spemann，也因此获得了1935年诺贝生理和医学奖（图3）。
图3. (左上) Hans Spemann和Hilde Mangold。（左下）1935年Spemann因发现背侧“组织者”的功能而获得诺贝尔生理和医学奖。（右）Mangold蝾螈“背唇”移植实验的示意图。
随着分子生物学的兴起和发展，人们逐渐认识到了背侧“组织者”的分子本质，对细胞-细胞间通讯和相互作用的认识也达到了分子水平。以De Robertis为代表的科学家们发现了一系列可以行使“组织者”功能的分子，其中最著名的是一个名为Goosecoid的基因——如果把这个基因过表达在爪蟾的腹侧，则可以诱导出一个完整的第二体轴。在随后二十多年中，科学家进一步认识到胚胎体轴的建立，是由背侧所表达/分泌的一系列抑制因子与腹侧的BMP等信号的相互作用而逐渐建立的（图4）。
图4. 以斑马鱼胚胎为例，胚胎早期腹侧的BMP、Wnt等信号与背侧“组织者”所表达和分泌的一系列这些信号的抑制因子的相互作用，这种相互调节最终实现体轴的建立。
仔细观察图4，可以发现它展现了一系列纷繁复杂的调控作用，其中是否存在较简洁的规律存在？
1969年，沃尔珀特(Lewis Wolpert, 1929-2021) 首次提出位置信息（Position information, PI）的概念来解释胚胎发育过程中模式的形成，并提出了著名的“French Flag”模型。在这个模型中，生物体内细胞的位置由两个固定边界区域之间的形态素(Morphogen)线性浓度梯度决定。这些形态素由特定的一群细胞分泌，并可以在细胞间扩散以建立浓度梯度，并控制细胞增殖、分化和迁移等行为，逐渐建立体内的区域边界。而细胞在不同浓度不同类型的形态发生素的诱导下，通过胞内信号通路调控不同的下游基因来进一步决定其细胞的分化和不同类型细胞的产生（图5）。形态素，而正是细胞-细胞通讯中旁分泌的一个例证。
图5. (A)Lewis Wolpert提出的“法国国旗”模型，用以解释形态素的作用机理。（B）表达于斑马鱼胚胎腹侧的BMP信号。（C）表达于斑马鱼胚胎背侧的Nodal信号。
近年来的研究表明，胚胎体轴的建立，是分别处于背腹两侧的两个“形态素”（Morphogen）BMP和Nodal（BMP: bone morphogenetic protein骨形成蛋白，Nodal:转化生长因子贝塔(TGF-β)
家族成员）相互作用的结果。位于胚胎背侧的Nodal信号通过激活一系列BMP的负性调控因子，以抑制BMP活性，同时位于腹侧的BMP信号激活了一系列抵抗Nodal信号的分子与之抗衡。实验结果表明，仅通过操纵BMP和Nodal两个信号，即可诱导出一个完整的体轴。这，就是“组织者”的分子生物学机理。
图6.(A)斑马鱼胚胎背腹BMP和Nodal分布示意图。（B）在斑马鱼胚胎中人为构建BMP和Nodal的浓度梯度。（C）BMP和Nodal诱导第二个斑马鱼胚胎体轴形成。
参考文献：
1.《Developmental Biology》第12版，Michael J. F. Barresi, Scott F. Gilbert；
2.Spemann's organizer and the self-regulation of embryonic fields. De Robertis EM. Mech Dev. 2009 Dec;126(11-12):925-41. doi: 10.1016/j.mod.2009.08.004.
3.Formation of the vertebrate embryo: Moving beyond the Spemann organizer. Thisse B, et al. Semin Cell Dev Biol. 2015. PMID: 25999320 Review.
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