Delta变异株是怎么快速感染人体细胞的？来看看Nature的超详图解

2021-08-16 09:00:28 道赛尔生物 694

8月4日，湖北省召开疫情防控新闻发布会，会上通报了此前发现的病例的全基因组测序结果，已完成的2例样本测序结果显示为delta型，与江苏本轮本土病例毒株高度同源。

至此，从南京禄口机场开始，经张家界中转，这一轮疫情已在16天内蔓延全国10省。

图片来源：百度疫情地图

与5月的广东疫情类似，此轮疫情的罪魁祸首，仍然是Delta变异株。目前，Delta变异株已在至少98个国家和地区出现且在继续变异和进化，世卫组织总干事谭德塞表示，Delta变异株正在很多国家成为主要流行毒株。

近期，Nature在首页发布了一篇重磅文章：How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous（新冠病毒是如何感染细胞的？Delta变异株为何这么危险？）

图片来源：Nature

这篇文章向我们完整展示了新冠病毒感染细胞的全过程，并从结构上分析了为什么Delta变异株如此危险。

一、灵活的结构

在了解新冠病毒感染细胞的全过程之前，我们有必要先去认识一下新冠病毒的结构。下面这张动图来自犹他大学的病毒研究者Janet Iwasa，我们可以清晰地看到，新冠病毒颗粒（virion）的表面有24-40个任意排列的刺突蛋白，这是病毒最为关键的结构。

这些刺突蛋白非常灵活，可以任意掉头、摇摆、转动。这样一来，新冠病毒就可以轻松地扫视细胞表面，或是用多个刺突蛋白与一个人体细胞相结合。

新冠病毒（SARS-CoV-2）结构的计算机模拟

图片来源：Nature

并且新冠病毒的刺突蛋白还有一层很不一般的伪装——「糖衣」，这些刺突蛋白从新冠病毒的表面突起，包裹在聚糖（glycan）分子里。当刺突蛋白用聚糖包裹自身以后，就仿佛一头披着羊皮的狼，可以轻松躲过人体免疫系统的监视。

下面这张图来自加州大学圣迭戈分校的计算生物物理化学家Amaro，这是新冠病毒刺突蛋白迄今精度最高的可视化图片。在图片中不难发现，刺突蛋白从上到下几乎都被严严实实地裹在糖衣里，仅有顶部的一小块是裸露出来的。

图片来源：Nature

这块裸露的结构，便是羊皮下的狼所露出的獠牙。这个结构学名叫做受体结合结构域（RBD），是刺突蛋白与人细胞表面受体结合的区域。

科学家们发现，新冠病毒刺突蛋白的RBD会与细胞上的ACE2受体结合，从而完成对细胞的入侵。ACE2受体是一种常见蛋白，广泛分布于人类喉部和肺部的大部分细胞表面。SARS病毒入侵细胞也是通过这个受体，但新冠病毒与ACE2受体的亲和力更好，是SARS病毒的2-4倍。

更可怕的是，新冠病毒刺突蛋白的RBD是会发生变化的，会变得更容易与ACE2受体结合。这便是如今几种变异病株的由来，比如在英国发现的Alpha变异株，它的刺突蛋白序列上有10个突变。

而Delta变异株在S1亚基上有多个突变，包括RBD上的3个突变，这3个突变似乎不仅能提高RBD与ACE2的亲和力，还能提高其逃逸免疫系统的能力。

拥有灵活的结构是新冠病毒感染细胞的基础，感染的全过程则包括「侵入」、「占领」、「改造」3个步骤，这其中同样有许多值得关注的机制。

二、先进的侵入方式

首先，新冠病毒有着极为「先进」的侵入方式，Nature将这种侵入方式形象地比喻为「弹簧式」。弹簧式侵入的先进之处之一，便是快。

病毒刺突蛋白与ACE2结合后，会巧妙地来一招「借力打力」——利用宿主自身存在的TMPRSS2酶，对连接结构进行酶学改造。左图中蓝色的就是TMPRSS2酶，这是呼吸道细胞表面大量存在的一种酶，右图中展示的便是经过酶学改造后的连接结构。

连接结构的酶学改造过程

图片来源：Nature

改造后的连接结构可不得了，这就像弹簧一样，强行把病毒和人体细胞拽到一起，使病毒外膜与细胞膜融合，新冠病毒得以将基因组注射到宿主细胞内。这个过程是非常快的，就像下面这张动图所示，上方是病毒，下方是细胞，中间的绿色结构就是弹簧一样的连接结构。

新冠病毒与细胞融合过程的动画展示

图片来源：Nature

弹簧式侵入的另一个先进之处，是隐蔽。与新冠病毒不同，SARS病毒经常通过核内体侵入。这是较为「落后」的侵入方式，核内体是一种脂质包裹的囊泡，如果病毒使用这种方式侵入，往往会被抗病毒蛋白逮个正着。而新冠病毒弹簧式的侵入方式则不会被核内体逮住。

三、快速占领细胞

新冠病毒将基因组注射到宿主细胞后，会上演一幕「鸠占鹊巢」的大戏。它通过一系列组合拳，将人类的细胞占为己用，虽然这套组合拳法并非新冠病毒独创的，但打出来的效果却很惊人。组合拳共分3步：

首先，新冠病毒会排除异己。新冠病毒进入细胞后，第一批被翻译的蛋白中的Nsp1蛋白，会充当「刽子手」的角色，斩杀宿主细胞里的原住民——系统性地切割所有不带病毒标记的细胞mRNA。

紧接着，新冠病毒会让蛋白翻译工作停工。Nsp1蛋白继续充当着重要角色，它会阻断核糖体的入胞渠道，让mRNA无法进入细胞，与此同时，细胞里的mRNA们早已被切割而无法正常工作。至此，新冠病毒已完全占领细胞，细胞内仅存的翻译能力将全部用于翻译病毒RNA。

最后，新冠病毒会关闭细胞的预警系统，这是最为狠辣的一招。这招有很多方式实现，其中之一就是通过Nsp1蛋白阻塞细胞核的通道，一个不让逃走——细胞mRNA无法离开细胞核，包括提醒免疫系统注意感染的指令。

失去了发出求救信号的传令兵，免疫系统也就发挥不了识别病毒和抵抗感染的能力。等到免疫系统发现真的有病毒时就迟了，病毒数量太多会导致免疫系统会发生强烈的反应。这是非常危险的，因为过度激活的免疫应答同样会对患者造成伤害。

四、大肆改造细胞

成为细胞的「新主人」以后，新冠病毒就开始大兴土木了，朝着有利自己的方向大肆改造细胞内部和表面。

举个例子，新冠病毒在细胞内部合成的刺突蛋白，会跑到宿主细胞表面，突破细胞膜。这下好了，受感染的细胞会通过刺突蛋白与周围表达ACE2的细胞融合，形成最多包含20个细胞核的单个大呼吸道细胞。

这些怪异的融合结构被称为合胞体（syncytia），下图就是合胞体的结构，染色为蓝色的是细胞核，绿色的是突刺蛋白，红色的是细胞骨架。

图片来源：Nature

值得一提的是，SARS病毒是无法形成合胞体的，但HIV和单纯疱疹病毒等可以。至于为什么要形成合胞体，科学家们暂时还没有定论。2021年4月发表在Nature的一篇研究提出了这样的假设：形成合胞体能让受感染细胞存活更长时间，制造更多病毒颗粒。

图片来源：Nature

此外，中国医学科学院研究员孙强领导的一支团队还发现，新冠病毒感染的一些细胞甚至会与淋巴细胞形成合胞体。这个操作可就太秀了，要知道淋巴细胞是人体自身的免疫细胞，这招也是肿瘤细胞的免疫逃逸机制，而不是病毒的机制，受感染细胞竟然想利用这个机制去逃过免疫系统的侦查......

至于细胞内部的改造，可就更多了。比如内质网（ER）原本是参与蛋白合成与转运的平面膜系统，新冠病毒会像吹泡泡一样，将又长又细的内质网变成一个具有双层膜的球体。据说，这么做是为了能给病毒RNA提供一个复制和翻译的保护伞，避免其被细胞内的天然免疫传感器发现，当然这个假说还未被验证。

原本又长又细的内质网

图片来源：Scienceabc

经过「侵入-占领-改造」以后，新冠病毒感染细胞的过程也来到了尾声。

组装好的病毒颗粒，会通过高尔基体或者溶酶体离开细胞。在离开细胞时，宿主细胞的「弗林蛋白酶」还要进行最后一道工序——在刺突蛋白上有5个氨基酸的位点进行快速切割，这道工序可以让病毒做好攻击下一个目标的准备，而变异株中被切割的刺突蛋白比例更高，他们的传染速度会变得更快。

得克萨斯大学医学部的新冠病毒研究员Vineet Menachery的一项研究发现，SARS病毒只有不到10%的刺突蛋白做好了攻击准备，新冠病毒这个比例上升至50%，Alpha毒株超过了50%，Delta变异株则达到了恐怖的75%以上，可见Delta变异株传染性之强。

五、面对delta,该何去何从

Delta变异株，正在改变着人类与疫情间斗争的局势。

首先横亘在世卫组织、各国学者面前的是疫苗难题。

在Delta变异株肆虐以前，各国的新冠疫苗都展现出了不俗的防护能力，接种新冠疫苗也早已成了抗疫主旋律——要是没有Delta变异，欧洲各国几乎可以宣布战胜了疫情。但Delta变异株带来的「突破性感染」——接种疫苗并获得免疫力的人群中出现的 Delta 株感染的案例越来越多，给现实蒙上了一层阴影，现有疫苗面对Delta变异株效果下降已成为不争的事实。

图片来源：美国CDC

美国CDC公布的一份文件显示，英国、加拿大、以色列等国的研究表明，尽管疫苗针对Delta变异株仍然有保护作用，但保护作用已呈现肉眼可见的下降，其中以色列更是下降了30%。

针对现有的疫苗难题，「加强针」是目前的主流思路。科兴疫苗和辉瑞/BioNTech研发的mRNA新冠疫苗相继公布的加强针数据都初步证实这一思路的可行性。

更加艰难的则是特效药的探索，这条路非常崎岖。

利用现有药物是科学家们最先想到的，包括被设计用于治疗丙型肝炎瑞德西韦、疟疾药物氯喹、在日本被批准用于治疗胰腺炎的甲磺酸卡莫司他......这些都已折戟沉沙，因为很少有药物对其他病毒也有效。

而开发一款新药的时间长，病毒变异却很快，不断变异的病毒势必会很快产生耐药性。这条路也很不好走，好在通过探索感染过程中的机制，科学家们还是找到了利用药物阻断病毒感染过程的可能性。

例如蛋白酶抑制剂就是一种很有希望的治疗选项，将这种蛋白酶抑制剂作为广谱抗病毒药物，可以防止病毒利用TMPRSS2、组织蛋白酶L或其他蛋白酶进入宿主细胞。

再例如，前文提到内质网（ER）会变成一个具有双层膜的球体双层膜囊泡（DMVs），而参与制造DMVs的蛋白或许是很好的药物靶点，因为它们对病毒复制好像起着不可或缺的作用。此外，新冠病毒跨膜蛋白Nsp3也可作为药物靶点：它会在双层膜囊泡（DMVs）上形成冠状孔，将制造好的病毒RNA转运出去。

其他的思路还有使用阻断溶酶体出胞过程的抑制剂、改变刺突蛋白顶部聚糖结构等。特效药的研发虽道阻且长，但仍未来可期。

科学家们对新冠病毒的理解才刚刚起步，一切都还需要时间。但我们已经赢过新冠病毒一次，相信未来一定可以找到更长久的制胜之道。

参考资料：

1.https://doi.org/10.1038/d41586-021-02039-y

2. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03491-6

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